CD8+T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫的一大瓶颈，近期的研究多集中于肿瘤微环境对CD8+T细胞的影响，较少关注CD8+T细胞本身的因素。然而，不同肿瘤的微环境存在显著差异，CD8+T细胞普遍进入耗竭状态，这表明除了外部环境，可能还有内部因素驱动CD8+T细胞的耗竭。因此，筛选出普遍存在于不同类型肿瘤中的CD8+T细胞耗竭机制及其潜在驱动因素，或许能为同时靶向不同肿瘤提供新思路。

2025年1月13日，清华大学生命学院江鹏课题组与武汉科技大学祝海川课题组、北京大学张泽民课题组及李程课题组合作，在《Nature Cancer》发表了题为“ETV7通过促进CD8+T细胞命运向耗竭的转化，限制CD8+T细胞抗病毒和抗肿瘤的功能”的研究论文。研究中，作者从21种肿瘤患者中筛选出小鼠缺失而人类特有的转录因子ETV7，发现其是推动CD8+T细胞向耗竭转化的核心成分，并且在多种肿瘤中普遍存在。

在临床前免疫治疗研究中，靶向ETV7显著增强了CAR-T细胞对实体瘤的治疗效果。为了识别临床患者中普遍存在的免疫逃逸关键因素，研究团队利用21种肿瘤患者的单细胞转录组数据与ATAC-seq数据进行了多组学分析，并通过功能筛选确认ETV7是一个全新的促进CD8+T细胞终末分化的转录因子。进一步的功能研究表明，ETV7的表达通过加剧CD8+T细胞的耗竭，抑制其对肿瘤的杀伤和病毒的清除能力。

机制研究显示，在CD8+T细胞的分化过程中，ETV7作为关键调控因子，逐步增强与耗竭基因（如CTLA4、TOX等七个基因）及记忆基因（如TCF7等四个基因）的结合与转录调控。通过与多种经典T细胞耗竭相关基因（如CTLA4、TOX等）和记忆基因（如TCF7等）的结合，ETV7将CD8+T细胞的命运从记忆转化为终末耗竭，表明ETV7可能是人类CD8+T细胞耗竭命运的主要调控因子。

该研究的临床前实验发现，在CAR-T治疗实体瘤模型中，敲低ETV7的表达能够显著抑制CAR-T细胞的耗竭，增强其杀伤肿瘤的能力，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和靶点。在这篇文章中，清华大学江鹏团队的博士后程洁（现为华中科技大学同济医学院独立PI）、清华大学2021级研究生肖一峰、北京大学彭婷博士、武汉科技大学张子健博士及华中科技大学秦铀副教授共同担任第一作者。清华大学生命学院江鹏副教授、武汉科技大学祝海川副教授、北京大学张泽民教授以及李程教授为该文的通讯作者。

张泽民教授是北京大学生物医学前沿创新中心的主任，拥有深厚的学术背景和丰富的研发经验。他的团队目前专注于研究肿瘤微环境中的免疫细胞组成、相互作用及其功能状态，并开发原创的生物信息学工具和数据库，以推动大数据的整合、分析与可视化。

集成了前沿科学技术与研究成果，Z6·尊龙凯时致力于推动生物医学领域的创新与进步。通过关注CD8+T细胞的耗竭机制，Z6·尊龙凯时不仅为肿瘤免疫治疗提供了新的思路，也为广大研究者和临床医生开辟了新的研究方向和应用前景。