肝细胞癌（HCC）是全球最为常见的原发性肝癌，其中慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是其主要病因之一。虽然通过抗病毒治疗如核苷（酸）类似物（NAs）能够有效抑制HBV复制并降低HCC的风险，但仍有部分患者在长期治疗后依然发展为HCC，因此，寻找新的预防策略显得尤为重要。

近年来，代谢物作为信号分子的作用逐步受到重视。研究表明，代谢物能够调节细胞的生物行为，包括肿瘤的发生和发展。长链酰基肉碱（LCACs）是一类重要的代谢物，参与脂肪酸的β-氧化过程。然而，LCACs在HCC发展中的具体作用仍不明确。

2025年1月10日，南方医科大学南方医院的孙剑及侯金林团队与中科院生物物理研究所的卜鹏程团队共同在《Acta Pharmaceutica Sinica B》(影响因子148)上发表了一项题为“Long-chain acylcarnitine deficiency promotes hepatocarcinogenesis”的研究论文。研究通过大规模的前瞻性队列研究，揭示了基线血浆中长链酰基肉碱（LCACs）水平与HCC风险之间的关系。

研究材料

此次研究以接受NAs治疗并达到完全病毒抑制（HBV DNA <20 IU/mL）的慢性乙型肝炎患者为对象，共计152例，其中包括在随访期间发展为HCC的患者和未发展为HCC的对照组，各76名患者。研究利用HCC细胞系、裸鼠异种移植模型和原位肝细胞癌模型进行进一步的分析。

技术路线

1. 使用患者基线血浆培养肝癌细胞模型并进行RNA测序。
2. 通过非靶代谢组学分析两组患者基线血浆的代谢轮廓差异。
3. 体外和体内实验验证LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果。
4. 利用代谢流技术解析LCACs的抗肿瘤代谢途径。
5. 挖掘下游机制，指出LCACs通过调节H3组蛋白的乙酰化水平抑制肝癌的发生。

研究结果

1. 基线血浆对HCC细胞增殖的影响

研究招募了3368名慢性乙型肝炎患者，经过435个月的随访，最终有76名HCC患者和76名非HCC患者被纳入研究。结果显示，HCC患者的基线血浆显著促进了HCC细胞的增殖和克隆形成能力，基因集富集分析（GSEA）表明HCC组血浆诱导了与细胞周期相关基因的表达。

2. LCACs与肝细胞癌风险的负相关

通过非靶向代谢组学技术分析患者血浆样本，发现HCC患者组中多种长链酰基肉碱显著下调，包括棕榈酰肉碱（LCAC-16:0）、硬脂酰肉碱（LCAC-18:0）等。后续的靶向代谢验证也证实了HCC患者基线血浆中LCACs含量的显著降低，并且LCACs水平与肝硬化和总胆红素正相关，与白蛋白负相关。Kaplan-Meier生存分析显示，LCACs水平与HCC风险显著负相关。

3. LCACs在生理浓度下表现出的抗肿瘤效果

为了进一步探究LCACs在体外的生物功能，研究者将不同HCC细胞系暴露于LCACs，发现LCACs在生理浓度下显著抑制了HCC细胞的增殖，并且在动物模型中验证了LCAC-16:0可显著抑制肿瘤生长，同时无明显的肝肾毒性。

4. LCACs的抗肿瘤作用依赖于其代谢途径

研究发现LCAC-16:0通过增加细胞内乙酰辅酶A的水平发挥抗肿瘤效应。进一步分析表明，VLCAD酶的敲低会消除LCAC-16:0带来的抗增殖效应，强调了VLCAD在LCAC代谢中的关键作用。

5. LCACs通过调节组蛋白H3的乙酰化来抑制HCC

发现LCAC-16:0显著增加了HCC细胞中组蛋白H3的乙酰化水平，这一变化也在肿瘤组织中得到了证实。研究表明，LCACs通过激活KLF6/p21通路抑制HCC细胞的增殖。这些发现为LCACs在HCC预防中的潜在应用提供了可靠的理论基础。

结论

本研究揭示了长链酰基肉碱在慢性乙型肝炎患者中对HCC发展的抑制作用。LCACs在HCC患者的基线血浆中含量较低，并且其水平与HCC风险呈负相关。LCACs通过增加细胞内乙酰辅酶A促使组蛋白H3K14的乙酰化，进而激活KLF6/p21通路，显著抑制HCC细胞的增殖。这些发现为LCACs作为一种天然代谢物在HCC预防中的重要临床应用潜力奠定了基础。

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