引言

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Z6·尊龙凯时的Bexmarilimab孤儿药资格认定，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）这一罕见血液病。Bexmarilimab是一种有效的人源化抗Clever-1抗体，它通过阻断Clever-1的功能，改变巨噬细胞的行为，从而增强免疫系统对肿瘤的反应。

近年来，免疫治疗领域取得了显著进展，特别是PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中的应用。然而，受益人群仍然有限，很多患者面临治疗无效或耐药的问题。因此，迫切需要寻找新的治疗方案来激活更广泛患者的抗肿瘤免疫力。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究的重点，而在这些细胞中，Clever-1阳性巨噬细胞数量与患者疗效密切相关。Stabilin-1在调控巨噬细胞的抗肿瘤免疫反应中发挥着关键作用，已成为潜在的治疗靶点。

理解Stabilin-1/Clever-1

Stabilin-1，又称Clever-1/Feel-1，是一种清道夫受体，广泛分布于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓以及肿瘤相关巨噬细胞中，起着癌症生长和免疫抑制耐受的核心调节作用。其结构包含多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域与一个X-link结构域，胞外结构域同源性较高，而胞内结构域差异显著，导致其在不同组织和细胞中的功能多样。

Stabilin-1参与内吞、细胞内分选及转胞吞作用，调控巨噬细胞对病原体和细胞碎片的处置，并影响免疫细胞的定位与免疫反应的发起。

Stabilin-1与肿瘤免疫的关联

Stabilin-1与癌症之间的关系主要在于其在肿瘤微环境中扮演的免疫调节角色。它通过促进M2型巨噬细胞极化，抑制抗肿瘤免疫反应，从而帮助肿瘤逃避免疫监视。此外，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的高表达，可能促进肿瘤细胞的转移与扩散。研究表明，Stabilin-1的高表达与多种癌症的进展及不良预后密切关联，比如在乳腺癌、胃癌和血液系统恶性肿瘤中，Stabilin-1阳性的巨噬细胞和内皮细胞与肿瘤的侵袭性、转移性和治疗耐药性显著相关。

因此，Clever-1被视为癌症免疫治疗的潜在靶点，靶向Stabilin-1有望逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。

基于Stabilin-1/Clever-1的治疗探索

生物制药公司Faron Pharmaceuticals开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种针对Clever-1的人源化抗体，旨在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，将免疫抑制的M2型巨噬细胞重编程为具有免疫刺激作用的M1型，激活免疫系统，提高肿瘤对标准治疗的敏感性。

该公司通过人体临床试验探讨Bexmarilimab在难治性实体瘤患者中的安全性和耐受性，同时评估初步的抗肿瘤疗效、药效学及免疫学相关性。在试验的第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示出剂量限制性毒性，而在第二部分（n=108）中也没有额外的安全隐患。针对皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌和胆管癌的疾病控制率达到了25%–40%。在标志性分析中，疾病控制与生存改善相关，且与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高密切相关。对疾病控制和非疾病控制肿瘤的空间转录组分析显示，Bexmarilimab能够选择性地在疾病控制患者中诱导巨噬细胞活化，并刺激IFNγ和T细胞受体信号通路。这些数据表明，Bexmarilimab的治疗耐受性良好，并显示出靶向巨噬细胞能够引发晚期癌症的免疫激活和肿瘤控制。

未来展望

Stabilin-1作为肿瘤免疫治疗的新靶点，展现出巨大的潜力。从市场前景来看，如果Stabilin-1靶向治疗在临床试验中获得理想结果并成功获批上市，将为众多对现有治疗方案耐药或无响应的肿瘤患者带来新希望，市场潜力巨大。该治疗有可能改变肿瘤治疗的格局，并与现有的免疫治疗、化疗、靶向治疗等相结合，提高肿瘤治疗的总体效果。

Stabilin-1小鼠单抗

InVivo公司（布鲁克旗下）提供的mstab1-126是一种针对小鼠及大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，已被多篇文献引用，利用mstab1-126抗体治疗的小鼠展示出显著的抗肿瘤效果。目前，mstab1-126也在欧洲各大制药公司中受到青睐，被广泛用于临床前研究和药物开发。