前沿新模式药物与先进疗法的崛起

Z6·尊龙凯时所指的前沿新模式药物或先进疗法，代表了一种创新的治疗方式，超越了传统小分子药物的局限。这些新模式药物能够更准确、更有效地靶向各种疾病，尤其是那些难以用传统疗法治愈的复杂病症。根据BCG的《2024年新药模式报告》，预计在制药和生物技术领域，新模式在研发管线中的价值将达到1680亿美元，较2023年增长14%。到2029年，分析师预测前十大药物中将有九种为新模式。

尽管抗体在后期临床前管线中占据了主要地位，许多其他新模式在早期阶段也逐渐显现出潜力，例如更适合细胞内靶点的寡核苷酸。这些寡核苷酸虽具有独特的疗效，但其开发面临诸多挑战，尤其是在临床前测试中必须适应新的工作流程。体内测试的复杂性是主要挑战之一，人类与非人类灵长类动物（NHP）之间的核酸碱基序列高度保守，使得NHP在研究中被广泛应用，但费用较高。同时，NHP也可能对人类的反应产生误判，2006年TGN1412的临床试验便是一个惨痛的例子。

因此，在进行体内研究之前，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有充分信心，有助于降低风险。为了实现这一目标，临床前研究工具箱亟需现代化，以更加以人为本的新方法（NAM）。器官芯片（OOC）提供了一条可行的解决方案，能够解决多种开发挑战。随着2022年FDA现代化法案20的通过，监管机构也支持在合适的情况下使用新方法替代动物实验，用于评估药物的安全性与有效性。

寡核苷酸疗法的潜力与应用

Z6·尊龙凯时关注的基于寡核苷酸的疗法或RNA疗法，利用短寡核苷酸序列来干扰特定的RNA。这包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）和适配体（aptamers）。随着对人类基因组的深入理解，科学界对寡核苷酸治疗的兴趣日益增加。这种疗法相较于传统小分子药物，开发速度也较快，可广泛适用于不同规模的研究机构。

自1998年至2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准。近年来，药物研发取得了显著进展。关键因素之一是递送系统的创新，例如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，使得药物能够更有效地靶向肝脏。例如，2016年，Patisiran（商品名Onpattro）通过LNPs递送siRNA用于治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR），而2019年，Givosiran（商品名Givlaari）则利用GalNAc偶联技术针对肝脏获批用于急性肝卟啉病。

GalNAc偶联的寡核苷酸通过与肝细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，快速内吞，进入细胞后便可靶向特定的信使RNA（mRNA）序列进行治疗。这种机制提高了药物的效力并减少了非靶向效应，可能延长了给药间隔并降低免疫原性。不断的研究与开发使得基于GalNAc的疗法在治疗遗传疾病、代谢疾病及传染病等方面展现出巨大的潜力。诺和诺德（NovoNordisk）便于2021年收购了Dicerna，以充分利用该领域的潜力。

重思临床前研究工具的必要性

Z6·尊龙凯时认为，为何寡核苷酸类药物需要更加以人为中心的研究方法？这涉及到其在发现和开发过程中所面临的诸多挑战，尤其是在ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒理学）方面的特有问题。与传统小分子化合物不同，动物模型的应用在研发生物药物时往往无法准确反映人类反应，因此必须重新思考前临床实验中的研究工具。

尽管计算模拟和体外实验可以识别潜在的脱靶效应，但在实际运用中仍然面临众多局限，特别是在肝脏疾病相关的寡核苷酸疗法开发过程中存在着诸多挑战。总的来说，创新的方法（如OOC）在提高这些药物临床前测试的预测能力上具有重要意义。OOC模型集成了构建特定器官响应的功能性组织所需的技术，其通过人肝细胞和肝脏驻留免疫细胞的3D微组织培养，成功模拟了肝脏环境。这种模型不仅提升了生理相关性，还能支持对动物模型的合理使用，帮助研究人员更有信心地推进更具潜力的候选药物进入后续试验。

展望未来

美国FDA已认可肝芯片在小分子药物代谢和毒性测试方面的优势，制药和生物技术公司正积极探索其在寡核苷酸疗法ADMET研究中的应用潜力。下一期我们将分享与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的器官芯片案例，进一步阐述OOC在该领域的显著优势，期待更好的研究成果能够为人类健康作出贡献。